케톤생성식이요법의 항간질기전(antiepileptic mechanism)을 설명하려는 가설 중 가장 오래된 이론은 이 식이요법의 항간질효과가 phenobarbital처럼 케톤체의 진정 효과에 기인한다는 것이었다. 그러나 케톤생성식이요법을 유지하고 있는 아이들에서는 거의 진정 효과가 나타나지 않았으므로, 나중에 항간질효과는 금식 혹은 고지방 식이에 의해 생성된 케토시스와 직접적으로 관련이 있다는 가설이 출현하였다. 가벼운 케토시스는 경증의 간질에 효과가 있으며 중증의 간질에는 더 심한 케토시스가 필요하다고 생각되었다. 대부분의 후속 연구에서도 발작 조절과 케토시스 사이에, 비록 인과관계는 아직 확립되지 않았지만, 연관성이 있음을 보여주었다. 케토시스는 금식 혹은 케톤생성식이요법 시작 후 빨리 출현하는데 흔히 1일 이내에 나타난다. 그러나 발작에 대한 긍정적 효과는 금식 및 케톤생성식이요법 도입기에 나타나기도 하지만 수일 이상 지연될 수도 있다. 이처럼 케토시스 출현 이후 발작 감소가 시간상으로 지연되어 나타난다는 사실은 케톤생성식이요법의 항간 질효과가 케토시스 자체에 의한 것이 아니라 후속되는 다른 어떤 체내 변화에 기인할 가능성이 있음을 암시한다. 또한 케톤생성식 이요법의 발작 조절은 금식에 기인한 초기의 발작 감소와 식이 유지에 따른 후기의 지속적 효과의 두 국면을 가지는 것처럼 보이기도 한다.
케토시스와 발작 역치와의 관련성도 최근에 동물실험을 통하여 연구되기 시작했다. Bough 등은 PTZ 발작 역치와 혈청 케톤 농도 사이에 명백한 상관관계를 발견하였는데, 이는 케토시스의 정도가 발작 방어와 관련되어 있을 가능성을 암시한다. 그러나 케톤혈증과 발작 역치의 시간 경과 사이에는 현저한 불일치가 있었으며, 나 아가 열량이 제한된 정상 식이를 섭취한 일군의 쥐에서 케톤혈증이 없는데도 불구하고 소규모의 발작 방어 효과가 발견되었다. 또 다른 실험은 열량이 제한된 케톤생성식이 혹은 정상 식이를 한 쥐에서 나이를 바로잡았을 때에 발작 역치는 케톤혈증의 정도 와 연관성이 없음을 보여 주었다. 비록 이러한 발견에서 케톤체 농도 상승과 발작 역치 증가가 케톤생성식이요법에 따른 각각의 독립적인 결과일 것이라고 암시하지만, 발작 방어에 필요한 케톤체 농도의 역치(threshold)가 존재할 가능성을 배제할 수는 없다.